اولین بازدارنده ATR Merck Berzosertib + Topotecan اثبات مفهوم مطالعه فاز 2 اثربخشی بالایی را نشان داد!

واحد تجاری مراقبت های بهداشتی Merck (Merck KGaA)&# 39 Merck Serono (EMD Serono) به تازگی پیشرفت کلیدی بالینی داروی ضدسرطان هدفمند Berzosertib (M6620) را اعلام کرده است ، که یک رده برتر ، قوی ، انتخابی آنلاژیاکتازی آتاکسی است. و مهار کننده پروتئین (ATR) مرتبط با Rad3 ، ATR فعال کننده اصلی پاسخ استرس همانند سازی است. Berzosertib می تواند فعالیت ATR را در سلول های سرطانی مسدود کند تا از ترمیم آسیب DNA ناشی از شیمی درمانی توسط سلول های سرطانی جلوگیری کند ، در نتیجه باعث مرگ سلول های سرطانی ، واپس شدن تومور و افزایش اثر شیمی درمانی می شود.

Berzosertib ، که قبلاً با عنوان VX-970 شناخته می شد ، در سال 2017 توسط Merck از داروسازی Vertex مجوز گرفت. این دارو دارایی اصلی پروژه مهارکننده پاسخ آسیب DNA (DDR) Merck و یکی از پیشرفته ترین مهارکننده های ATR در توسعه بالینی انکولوژی در است. صنعت. یکی به عنوان بخشی از پروژه آزمایش بالینی جدید DDRiver ، مرک در حال بررسی بازدارنده های DDR است که مسیرهای سیگنالینگ را در بیش از 10 آزمایش بالینی برای انواع مختلف تومور هدف قرار می دهد.

شیمی درمانی DNA سلولهای سرطانی را از بین می برد ، باعث مرگ سلول می شود و تومورها را کوچک می کند. اما با گذشت زمان ، شیمی درمانی در برخی از بیماران ممکن است شکست بخورد. این تا حدی به دلیل مکانیسم موثر ترمیم آسیب DNA است که توسط سلولهای تومور استفاده می شود. از طریق غربالگری ژنتیکی شیمیایی ، محققان دریافتند که مهار ATR (عامل اصلی استرس در همانند سازی) و مهار توپوایزومراز I (TOP1 ، ریبوزیمی که از بی ثباتی ژنوم جلوگیری می کند) در سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) یافت می شود. سمیت سلولی هم افزایی.

ساختار مولکولی Berzosertib (منبع تصویر: medchemexpress.com)

براساس این اعلامیه ، نتایج یک مطالعه اثبات مفهوم مرحله II (NCT02487095) که توسط انستیتوی ملی سرطان (NCI) انجام شده و در مجله بین المللی پزشکی Cancer Cell (NCT02487095) منتشر شده است ، تایید می کند که داروی Berzosertib (مهار ATR) ) همراه با شیمی درمانی توپوتکان (مهار کننده TOP1) در درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک مکرر (SCLC) دارای تأثیر قابل توجهی است ، با نرخ پاسخ عینی (ORR) 36٪ (25/9=n) ، رسیدن به اولیه نقطه پایان کارایی به طور خاص ، در میان بیماران مقاوم به پلاتین در بهبودی ، بیشتر بیماران بهبودی طولانی مدت را نشان می دهند ، در حالی که بیماران مقاوم به پلاتین معمولاً طی چند هفته پس از عود می میرند.

Topotecan یک مهار کننده TOP1 است ، یک رژیم شیمی درمانی استاندارد برای مراقبت از خط دوم سرطان ریه سلول کوچک ، و با سرعت پاسخ پایین ، به ویژه در بیماری های مقاوم به پلاتین همراه است. یافته های حاصل از مطالعه NCI ، آسیب پذیری تومورهای SCLC در مهار ATR را به دلیل مقادیر بالای استرس در همانند سازی و همچنین پتانسیل برزوزرتیب و توپوتکان برای بهبود اثر توپوتکان در بیماران مقاوم به شیمی درمانی برجسته می کند. این داده ها براساس نتایج یک مطالعه فاز من است که قبلاً در این مطالعه اثبات مفهوم منتشر شد ، و این نتایج همچنین نشان می دهد که ترکیب برزوزرتیب و توپوتکان مزایای بالقوه ای برای بیماران SCLC مقاوم در برابر پلاتین دارد.

NCI همچنین در حال انجام آزمایش فاز دیگری (NCT03896503) برای ارزیابی رژیم ترکیبی berzosertib + توپوتکان و رژیم تک عاملی توپوتکان برای درمان سرطان ریه سلول کوچک راجعه است. در حال حاضر این تنها موردی است که در این جمعیت بیمار انجام می شود. یک آزمایش کنترل شده تصادفی از داروهای ترکیبی. علاوه بر این ، Merck Serono همچنین یک مطالعه جهانی فاز دوم با بازوی آزاد ، تک بازو (DDRiver SCLC 250) را برای ارزیابی بیشتر اثرات بروتوزان برزوزرتیب + در درمان سرطان ریه سلول کوچک مقاوم به پلاتین آغاز کرد. ، اولین مورد بیمار در آزمایش قرار گرفته است. این طرح آزمایشی شامل حدود 80 بیمار در حدود 41 سایت مطالعه در آسیا ، اروپا و آمریکای شمالی است.

این نتایج علاوه بر نتایج یک مطالعه برچسب باز ، تصادفی ، فاز II (پروتکل NCI 9944) با حمایت مالی NCI ، که اثر Berzosertib را در ترکیب با gemcitabine و gemcitabine به تنهایی در درمان عود کننده ، مقاوم در برابر پلاتین ارزیابی می کند سرطان تخمدان سروز درجه بالا. نتایج این مطالعه در The Lancet Oncology در سال 2020 منتشر شد. این مطالعه از طریق توافق نامه تحقیق و توسعه همکاری جداگانه (CRADA) بین NCI و Merck انجام شد. این اولین مطالعه تصادفی از مهارکننده های ATR برای هر نوع تومور است. نتایج نشان می دهد که در این محیط درمانی ، افزودن برزوزرتیب به gemcitabine از مزایای درمان شامل بهبود بقا بدون پیشرفت (PFS) است.

محقق اصلی مطالعه اثبات مفهوم NCI و محقق آن ، آنیش توماس ، MD ، گفت:"؛ سرطان سلول عصبی و غدد درون ریز سلول (SCNC) ، از جمله سرطان ریه سلول کوچک (SCLC) ، پیش آگهی ضعیفی دارد و یک چالش بزرگ بالینی. در این مطالعه ، درمان ترکیبی berzosertib و topotecan میزان بهبودی بالاتر از حد انتظار و بهبودی طولانی مدت را در بیماران مبتلا به SCLC مقاوم به پلاتین نشان داد ، که تأثیر این درمان ترکیبی را بر روی بیماران مبتلا به این نوع پتانسیل درمانی سرطان مقاوم برجسته می کند."؛

دنی بار زوهر ، رئیس جهانی Merck Serono ، گفت:" ؛ ما از این نتایج امیدوار کننده دلگرم هستیم. به عنوان بخشی از موقعیت پیشرو ما در تحقیقات پاسخ به آسیب DNA ، ما مشتاقیم که اقدامات بیشتری را در یک آزمایش بالقوه ثبت نام برای درمان SCLC انجام دهیم. برزوزرتیب را مطالعه کنید."؛