محققان نسل جدیدی از مهارکننده های BCR-ABL Kinase را توسعه داده اند که بر مقاومت ایماتینیب غلبه می کنند

لیو چینگ سونگ، پژوهشگر موسسه بهداشت و فناوری پزشکی، موسسه تحقیقاتی هفی، آکادمی علوم چین، پیشرفت های جدیدی در درمان سرطان خون مزمن میلوژنی (CML) داشته و نسل جدیدی از مهارکننده کیناز BRC-ABL را توسعه داده است که می تواند بر جهش های مقاومتی متعدد imatinib CHMFL-48 غلبه کند، نتایج تحقیقاتی مرتبط به آن به صورت آنلاین در مجله فارماکولوژی اروپا منتشر شد.

لوسمی مزمن میلوژنی یک تومور سلول های بنیادی خون ساز مغز استخوان بدخیم است که حدود ۱۵٪ لوسمی های شروع شده جدید را در بزرگسالان به خود می دهد. ژن همجوشی BCR-ABL عامل اصلی منجر به CML است، بنابراین به طور گسترده ای به عنوان یک هدف دارویی مورد مطالعه قرار گرفته است. به عنوان اولین مهارکننده BCR-ABL تایید شده برای بازاریابی، imatinib با موفقیت در درمان خط اول CML استفاده شده است. با این حال مطالعات نشان داده است که با طولانی شدن زمان دارو، اجتناب ناپذیر است که بار دوم به دلیل هدف در کلینیک وجود داشته باشد. مقاومت دارویی ناشی از جهش. اگرچه داروهای خط دوم مانند داستینیب می توانند بر برخی جهش های مقاومتی غلبه کنند، اما نمی توانند بر جهش T315I در دروازه بان BCR-ABL غلبه کنند. اگرچه پاناتینیب داروی خط سوم می تواند بر جهش T315I غلبه کند، اما خطرات ترومبوآمبولی وریدی، فشار خون شریانی، و محرومیت شدید شریانی را افزایش می دهد و کاربرد بالینی آن را محدود می کند. بنابراین توسعه یک مهارکننده BCR-ABL که می تواند بر جهش های مقاومتی متعدد ایماتینیب غلبه کند و ایمنی خوبی داشته باشد، ارزش بالینی مهمی دارد.

محققان از طراحی دارویی به کمک کامپیوتر استفاده کردند و یک مولکول کوچک بسیار فعال CHMFL-48 را از طریق بهینه سازی ساختار توسعه دادند. مطالعات پروتئین و سطح سلول نشان داده اند که CHMFL-48 می تواند به طور موثری کیناز نوع وحشی BCR-ABL (wt) و یک سری جهش های مقاوم به ایماتینیب از جمله T315I، F317L، E255K، Y253F و M351T را مهار کند. در تشخیص مسیرهای سیگنالینگ سلول جهش یافته BCR-ABL از نوع وحشی و BCR-ABL، مشخص شد که CHMFL-48 می تواند به طور قابل توجهی مانع از اتوفسفوریلاسیون BCR-ABL و مسیرهای سیگنالینگ پایین دست آن مانند STAT5 و CRKL شود؛ و مسدود کردن چرخه سلول در فاز G0-G1، آپوپتوز سلول القا می شود. در آزمایش های فارماکودینامیک زنده نشان می دهد که CHMFL-48 می تواند رشد تومورهای پیوندی زیر جلدی موش ساخته شده توسط سلول های K562 را با دوز ۲۵ میلی گرم بر کیلوگرم در روز به طور قابل توجهی مهار کند و میزان مهار تومور (TGI) می تواند به ۱۰۰٪ برسد. مدل موش ساخته شده توسط سلول های p210-T315I BaF3 نیز اثر ضد تومور خوبی از خود نشان داد. در دوز ۱۰۰ میلی گرم بر کیلوگرم در روز، میزان مهار تومور می تواند به ۴۸٪ برسد.