Retevmo بسیار موثر در درمان سرطان های مختلف RET همجوشی!

الی لیلی به تازگی اعلام کرد داده ها برای دقیق انکولوژی دارو Retevmo (selpercatinib) فاز 1/2 مطالعه بالینی LIBRETTO-001 برای اولین بار در انجمن تحقیقات سرطان آمریکا (AACR) 2021 نشست سالانه، نشان می دهد که رتومو علاوه بر سرطان ریه و تیروئید تشویق فعالیت ضد تومور و ایمنی در طیف گسترده ای از تومورهای جامد پیشرفته RET همجوشی مثبت (از جمله بدخیمی های گوارشی نسوز چند دارویی [GI] است): بهبود درمان در 9 نوع سرطان منحصر به فرد مشاهده شده است، میزان پاسخ عینی تایید شده (ORR) 47٪؛ پیگیری میانه 13 ماه بود، و مدت میانه پاسخ (DOR) هنوز به دست نشده بود. از 15 بیمار در بهبودی، 11 نفر به حفظ بهبودی ادامه دادند. در این مطالعه ایمنی رتومو در راستای ایمنی شناخته شده دارو بود.

مطالعه LIBRETTO-001 بزرگترین مطالعه بالینی ارزیابی درمان مهارکننده RET برای بیماران سرطانی مبتلا به تغییرات RET است. بیماران ثبت نام شده شامل بیمارانی با انواع مختلف تومورهای جامد پیشرفته هستند که پیش از این درمان (درمان اولیه) دریافت کرده اند و درمان های مختلفی دریافت کرده اند. از جمله RET همجوشی مثبت غیر کوچک سلول سرطان ریه (NSCLC) ، RET جهش یافته کارسینوم تیروئید medullary (MTC) ، RET همجوشی مثبت سرطان تیروئید ، و دیگر تومورهای جامد پیشرفته با تغییرات RET.

بر اساس داده های همگروهی سرطان ریه و همگروهی سرطان تیروئید در مطالعه، رتومو در ماه مه ۲۰۲۰ تأییدیه شتاب زده ای از FDA آمریکا برای درمان تومورها دریافت کرد که تغییرات ژنتیکی (جهش یا همجوشی) در ژن های خاص دارند (ژن های بازآرایی شده در حین ترانسفاسیون، ژن های RET) ۳ نوع بیمار توموری وجود دارد: سرطان ریه سلول های غیر کوچک (NSCLC)، کارسینوم تیروئید مدور (MTC) ، و انواع دیگر سرطان تیروئید. در اتحادیه اروپا، سلپرکاتینیب در فوریه ۲۰۲۱ تصویب شد و با نام تجاری Retsevmo به فروش رفت.

Retevmo/Retsevmo اولین داروی درمانی است که به طور خاص برای بیماران سرطانی مبتلا به تغییرات ژن RET تأیید شده است. این دارو یک مهارکننده انتخابی RET کیناز است که می تواند RET کیناز را مسدود کند و از رشد سلول های سرطانی جلوگیری کند.

دیوید هایمن، مدیر ارشد پزشکی الی لیلی آنکولوژی در این مورد می گوید: «ما از گسترش شواهد رتومو در سرطان های مثبت همجوشی RET به غیر از تومورهای ریه و تیروئید خوشحالیم. این نتایج تشویق کننده، از جمله بدخیمی های گوارشی دشوار برای درمان، حمایت شواهد فزاینده ای وجود دارد که نشان می دهد همجوشی RET یک هدف درمانی قابل دوام در طیف گسترده ای از انواع تومور است. این یافته ها اهمیت طیف گسترده ای از ویژگی های تومور در سرطان پیشرفته را بیشتر نشان می دهد. ما مشتاقانه منتظر بحث در مورد این ویژگی های جدید با مقامات نظارتی در سال جاری داده ها هستیم."

در مرحله 1/2 LIBRETTO-001 کارآزمایی، از مهلت اثربخشی 19 سپتامبر 2020، در مجموع 32 بیمار بالغ با 12 نوع سرطان پیشرفته همجوشی RET مثبت منحصر به فرد در مطالعه گنجانده شدند و تا مارس 2021 19 پیگیری خواهد شد. انواع سرطان درمان شده شامل سرطان لوزالمعده، سرطان روده بزرگ، سرطان پستان، سرطان غدد بزاق، سارکوم، کارسینوئید، سرطان نوروآندوکرین رکتوم، سرطان روده کوچک، زانتوگرانولوما، سرطان تخمدان، سارکوم سرطان ریه، و سرطان های اولیه ناشناس است. در میان 32 بیمار، 5/62 درصد تومورهای گوارشی (تعریف شده به عنوان لوزالمعده [n=9]، روده بزرگ [n=9]، روده کوچک [n=1]، نوروندوکرین رکتال [n=1]). در تمام 32 بیمار، میزان پاسخ عینی تأیید شده (ORR) 47 درصد (95 درصد CI: 26 تا 65 درصد) بود. بهبودی تایید شده در 9 نوع منحصر به فرد RET همجوشی مثبت پیشرفته سرطان مشاهده شد. پیگیری میانه ۱۳ ماه بود. میانه مدت پاسخ (DoR) نرسید. در میان بیماران در بهبودی، 73 درصد (15/11) بهبودی را حفظ کردند.

ایمنی بیماران در این همگروهی با ایمنی شناخته شده رتمو همخوانی دارد. در این همگروهی، شایع ترین رویدادهای نامطلوب (TEAEs) از هر درجه (≥20٪) در طول درمان شامل آسپارتات بالا آمینوترانسفراز (AST)/ آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، خشکی دهان، و فشار خون بالا، اسهال، خستگی، تهوع و درد شکمی بود. هیچ بیمار در این درمان همگروهی قطع شده به دلیل حوادث نامطلوب مربوط به درمان.

ویوک سوبیه، ام دی، مرکز سرطان ام دی اندرسون دانشگاه تگزاس در این مورد می گوید: «اگرچه شایع نیست، اما همجوشی RET در انواع مختلف تومورهای جامد غیر از سرطان ریه و سرطان تیروئید رخ می دهد. این بیماران درمان هدفمند تأیید شده ای نیستند. برای پرداختن به رانندگان ذاتی ژنومیک سرطان او. این نتایج پتانسیل سلپرکاتینیب را برای این جمعیت بیمار نشان می دهد و اهمیت تجزیه و تحلیل ژنومیک مبتنی بر گسترده را برای شناسایی رانندگان آنکوژنیک قابل دوام (از جمله همجوشی RET) تکرار می کند."

تخمین زده می شود که همجوشی RET در حدود ۲٪ از سرطان ریه سلول های غیر کوچک (NSCLC)، ۱۰ تا ۲۰٪ سرطان تیروئید پاپیلر (PTC) و انواع دیگر سرطان تیروئید، و همچنین سایر سرطان ها (مانند سرطان روده بزرگ) زیرگروه ها وجود دارد؛ جهش های نقطه ای RET در حدود ۶۰٪ کارسینوم تیروئید مدولاری (MTC) وجود دارند. سرطان های همجوشی RET و جهش نقطه RET عمدتاً بر فعال سازی RET کیناز تکیه می کنند تا تکثیر و بقای خود را حفظ کنند. این وابستگی اغلب به عنوان "اعتیاد به آنکوژن" گفته می شود، و این نوع تومور را به شدت مقاوم به مهارکننده های مولکول های کوچک که RET را حساس هدف قرار می دهند، می کند.

Retevmo /Retsevmo قوی، شفاهی، بسیار انتخابی، بازآرایی در طول انتقال (RET) مهار کننده کیناز برای درمان بیماران سرطانی مبتلا به RET غیر طبیعی است. ژن RET یک پروتو آنکوژن است که در طول فرایند ترانسفک دوباره مرتب می شود، از این رو نام آن است. این ژن یک گیرنده غشای سلولی تیروزین کیناز را کدگذاری می کند که ناهنجاری آن راننده نادر بسیاری از انواع تومورها است. Retevmo/Retsevmo برای مهار انتقال سیگنال RET طبیعی و مکانیسم مقاومت دارویی اکتسابی مورد انتظار طراحی شده است، و برای درمان بیماران مبتلا به کیناز غیرطبیعی RET در تومورها توسعه یافته است.

در ایالات متحده، FDA قبلا selpercatinib صلاحیت دستیابی به موفقیت مواد مخدر (BTD) برای درمان سه نوع از بیماران اعطا, به طور خاص: (1) پیشرفت بیماری و نیاز پس از دریافت شیمی درمانی حاوی پلاتین و PD-1 یا PD-L1 تومور ایمونوتراپی درمان سیستمیک درمانی (درمان سیستمیک) بیماران مبتلا به متاستاتیک RET همجوشی مثبت NSCLC; (2) RET جهش بیماران MTC که پس از درمان قبلی پیشرفت کرده اند و هیچ گزینه های درمان جایگزین قابل قبول و نیاز به درمان سیستمیک; (3) قبلا دریافت گزینه های دیگر بیماران مبتلا به پیشرفته RET همجوشی مثبت سرطان تیروئید که بیماری پیشرفته و هیچ گزینه های درمان جایگزین قابل قبول نیاز به درمان سیستمیک.

سلپرکاتینیب دارویی از سرطان شناسی لوکسو است. الی لیلی در ژانویه ۲۰۱۹ لوکسو آنکولوژی را به قیمت ۸ میلیارد دلار آمریکا خریداری کرد. در دسامبر ۲۰۱۹، الی لیلی دو کارآزمایی تأییدی فاز III سلپرکاتینیب را راه اندازی کرد: کارآزمایی LIBRETTO-431 برای درمان بیماران تازه درمان شده RET همجوشی مثبت NSCLC، و LIBRETTO-531 برای درمان بیماران تازه درمان شده RET-mutant MTC. هر کارآزمایی 400 بیمار را استخدام خواهد کرد.