بیماری سوفی پومپه نسل دوم جایگزینی با آنزیم درمانی Avalglucosidase Alfa سر به سر فاز سوم موفقیت بالینی!

Sanofi به تازگی نتایج مثبت از سر به سر فاز III مطالعه COMET از درمان جایگزینی آنزیم (ERT) avalglucosidase alfa (neoGAA) اعلام کرد. داده ها نشان داد كه اين دارو از نظر باليني در علائم كليدي بيماري پومپ اواخر (LOPD) (تنفس نامنظم و كاهش تحرك) كاهش نشان مي دهد. این مطالعه همچنین به نقطه پایانی اولیه رسیده است: در بیماران مبتلا به LOPD ، Avalglucosidase alfa عدم تحقیر در بهبود عملکرد تنفس را در مقایسه با داروی استاندارد مراقبت از Lumizyme (alglucosidase alfa ، aglucosidase alpha) نشان داد. این داده ها مبنای تشکیل پرونده نظارتی جهانی مورد انتظار در نیمه دوم امسال را تشکیل می دهند. پیش از این ، FDA آمریكا آوا گللوكوزیداز آلفا را برای كیفیت موفقیت در داروهای دستیابی به موفقیت (BTD) و صلاحیت سریع (FTD) برای درمان بیماری Pompe اعطا كرده بود.

COMET یک مطالعه تصادفی ، دو سو کور ، از سر به سر فاز III است که 100 کودک و بزرگسال مبتلا به LOPD را که قبلاً در 56 مرکز در 20 کشور جهان تحت درمان قرار نگرفته بودند ، ثبت نام کرد. در این مطالعه ، این بیماران به طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند و تزریق داخل وریدی 20 میلی گرم بر کیلوگرم آوالگلوکوزیداز آلفا یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم آگلوکوزیداز آلفا (مراقبت استاندارد) هر 2 هفته به مدت 49 هفته دریافت کردند. بعد از 49 هفته ، بیماران دريافت كننده مراقبت استاندارد از 20 ميلي گرم بر كيلوگرم به درمان با برچسب باز با استفاده از آوالگلوكوزيداز آلفا استفاده كردند. نقطه پایانی مطالعه این بود: درصد ظرفیت حیاتی اجباری (FVC) که برای ارزیابی تغییرات در عملکرد عضلات تنفسی در موقعیت عمودی پیش بینی شده است.

داده ها نشان می دهد که در مقایسه با داروهای مراقبت استاندارد (95٪ CI ، -0.13 / -99.9٪) ، میزان FVC پیش بینی شده توسط بیمارانی که از آلفگلوکوزیداز آلفا دریافت می کنند ، 4.4 درصد افزایش یافته است ، و بهبود عددی عملکرد تنفسی بیش از عدم تحقیر طراحی مطالعه فهرست (p=0.0074).

نقطه پایانی اولیه همچنین برتری را اندازه گیری می کند ، نشان می دهد که مزیت avalglucosidase alfa از نظر آماری معنی دار نبود (P=0.02626). بنابراین ، طبق سیستم سلسله مراتبی برنامه تحقیق ، هیچ آزمون آماری رسمی برای تمام نقاط پایانی ثانویه وجود ندارد.

یک نکته اصلی ثانویه در این مطالعه ، آزمایش 6 دقیقه پیاده روی (6MWT) برای اندازه گیری تحرک بود. بیماران تحت درمان با Avalglucosidase alfa از فاصله 30 متر بیشتر از بیمارانی که داروهای مراقبت استاندارد دریافت کرده بودند (95٪ CI: 1.33-58.69). سایر نقاط پایانی ثانویه قدرت عضله تنفسی ، عملکرد حرکتی و کیفیت زندگی را ارزیابی کردند.

علاوه بر این ، یک تحلیل مقدماتی از پیش تعیین شده ، میزان FVC و 6MWT پیش بینی شده را در بین بیمارانی که از داروهای مراقبت استاندارد به درمان آلفگلوکوزیداز آلفا در هفته 49 در طول دوره گسترش برچسب تغییر یافته تغییر داده است. با توجه به ثبت نام متوالی ، در زمان تحلیلی اولیه: 97 هفته ، از 49 بیمار تبدیل شده 20 درصد داده FVC را پیش بینی کرده بودند و 21 بیمار دارای داده 6MWT بودند. در بین این بیماران تبدیل شده ، avalglucosidase alfa بهبود FVC (95 C CI: -1.95 / 2.25) با 0.15 امتیاز و 6MWT (95 C CI: -3.87 / 50.51) توسط 23.32 متر نشان داد.

ایمنی Avalglucosidase alfa با داروهای مراقبت استاندارد قابل مقایسه است. در طی دوره دوسو کور 49 هفته ، 44 بیمار در گروه avalglucosidase alfa و 45 بیمار در گروه مراقبت استاندارد حوادث جانبی را تجربه کردند (AE). 6 مورد عارضه جدی در گروه avalglucosidase alfa و 7 نفر در گروه استاندارد درمان مشاهده شد. تعداد کمتر بیماران با عوارض جانبی شدید (SAE) در گروه آلفالاز آلفا (8 بیمار ، از جمله 1 SAE مرتبط با درمان) نسبت به گروه مراقبت استاندارد (12 بیمار ، از جمله 3 SAE بالقوه مربوط به درمان) وجود داشته است.

در گروه مراقبت استاندارد ، 4 بیمار دارای عوارض جانبی بودند که منجر به قطع مطالعه شد و 1 بیمار در اثر عارضه انفارکتوس حاد میوکارد (که مربوط به درمان نیست) درگذشت. در گروه avalglucosidase alfa ، هیچ بیمار قطع یا فوت نکرده است. گروه آلفلوكوكسيداز آلفا (5/25٪) حداقل يك واكنش مرتبط با تزريق نسبت به گروه مراقبت استاندارد (7/32٪) توسط پروتكل داشتند. داده ایمنی در حال حاضر مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته و در کنفرانس پزشکی آینده اعلام خواهد شد.

دکتر جوردی دیاز-مانرا ، استاد بیماریهای عضلانی ، پزشکی و ژنتیک ترجمه ، مرکز تحقیقات دیستروفی عضلانی جان والتون ، دانشگاه نیوکاسل ، انگلستان ، گفت:&به نقل از ؛ بیماری پمپئی به تدریج باعث بدتر شدن عضلات و ضعف افراد می شود. نکته مهم ، پتانسیل رژیم جدید درمانی به بیماران این امکان را می دهد تا در اندازه گیری های مختلف عملکرد تنفسی و حرکتی ، از نظر بالینی دارای معنا و مفهوم بالینی باشند. نتایج حاصل از مطالعه مرحله III COMET بسیار دلگرم کننده است و شواهد بالینی بیشتر و بیشتر به اثبات این می رسد که avalglucosidase alfa پتانسیل ارائه گزینه های جدید درمانی در رفع علائم بارز این بیماری است.&به نقل از؛

جان رید ، دکتر ، رئیس تحقیقات و توسعه جهانی سانوفی ، اظهار داشت: "ما خوشحالیم كه avalglucosidase alfa باعث بهبود كلینیكی در عملکرد و فعالیت تنفسی شده است ، همانطور كه ​​توسط شاخصهای پیش آگهی استاندارد پذیرفته شده بیماری Pompe اندازه گیری می شود. این نتایج تأکید می کند که آرزوی ما برای استفاده از avalglucosidase alfa به عنوان یک استاندارد جدید برای مراقبت از بیماری Pompe است.&به نقل از؛

مسیر Pompeii (منبع تصویر: foodnhealth.org)

بیماری پومپه به دلیل نقایص ژنتیکی یا اختلال عملکرد آنزیم لیزوزومال اسید آلفا گلوکزیداز (GAA) ایجاد می شود و در نتیجه باعث تجمع گلیکوژن در ماهیچه ها (از جمله عضلات پروگزیمال و دیافراگم) می شود که در نهایت منجر به آسیب پیشرونده و غیر قابل برگشت عضله می شود. این بیماری نادر تقریباً 50،000 نفر در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار داده و در هر سنی از نوزادان تا اواخر بزرگسالی بروز می کند. بیماری Pompei معمولاً به عنوان بیماری Pompe با اواخر شروع (LOPD) یا بیماری Pompe نوزادی (IOPD) طبقه بندی می شود. بیماران مبتلا به LOPD معمولاً از سال اول زندگی تا اواخر بزرگسالی ظاهر می شوند. علائم بارز LOPD اختلال در عملکرد تنفسی و ضعف عضلات اسکلتی است که اغلب منجر به اختلال در ورزش می شود. معمولاً بیماران برای کمک به حرکت به ویلچر احتیاج دارند یا ممکن است برای تنفس به تهویه مکانیکی نیاز داشته باشند. نارسایی تنفسی شایعترین علت مرگ در بیماران مبتلا به بیماری Pompe است. هنگامی که بیماری Pompe به عنوان IOPD طبقه بندی می شود ، علائم قبل از سن یک سالگی ظاهر می شوند. علاوه بر ضعف عضلات اسکلتی ، عملکرد قلب نیز به طور کلی تحت تأثیر قرار می گیرد.

هدف از درمان جایگزینی آنزیم Pompeii&# 39 (ERT) معرفی آنزیم ها (GAA) به لیزوزوم در سلولهای عضلانی برای جایگزینی GAA مفقود شده یا فاقد آن است. GAA آنزیمی است که برای جلوگیری از تجمع گلیکوژن در عضلات لازم است. Avaloglucosidase alfa نوعی بیماری ERT Pompe است که هدف آن بهبود انتقال آنزیم ها به سلول های ماهیچه ای ، به ویژه به عضلات اسکلتی است. در مقایسه با داروی استاندارد مراقبت آلگلوکوزیداز alfa (Aglucosidase alfa) ، مقدار مانوز-6-فسفات (M6P) ماده آواگلولوکوزیداز alfa حدود 15 برابر افزایش می یابد ، هدف از این کار کمک به افزایش جذب آنزیم های سلولی و گلیکوژن در بافتهای هدف است. پاک کردن ارتباط بالینی این تفاوت تأیید نشده است.

لومیزیم (گلوکزیداز آلفا) اولین ژن ERT است که توسط Sanofi ساخته شده و برای درمان بیماری Pompe تأیید شده است. avaloglucosidase alfa یک آلفا گلوکوزیداز نسل دوم (alglucosidase alfa) ERT است ، به طور خاص برای تقویت هدف قرار دادن گیرنده و جذب آنزیم به منظور تقویت ترخیص کالا از گلیکوژن توسط وابستگی بیشتر برای گیرنده های M6P بر روی سلولهای ماهیچه ای و بهبود کارآیی بالینی گلوکزیداز α طراحی شده است. در مطالعات بالینی ، آلوآلوكلوكسیداز آلفا حدود 5 برابر اثر آگلوكوزیداز α در كاهش گلیكوژن بافتی را نشان داد. در یک مدل موش از بیماری Pompe ، آلوآلولوکوزیداز alfa سطح مشابهی از کاهش بستر در دوز پنجم آلفلوکوزیداز آلفا نشان داد.