اولین مهارکننده DPP1 Brensocatib به طور قابل توجهی خطر تشدید ریه را کاهش می دهد!

Insmed یک شرکت زیست درمانی جهانی است که به تغییر زندگی بیماران مبتلا به بیماری های نادر شدید اختصاص دارد. به تازگی این شرکت اعلام کرد که نتایج نهایی مطالعه فاز دوم بید ارزیابی برنسوکاتیب (که قبلاً با نام INS1007 شناخته می شد) در درمان برونشیکتازی فیبروز غیر کیستیک (NCFBE) در مجله پزشکی نیوانگلند (NEJM) منتشر شده است [نگاه کنید به:کارآزمایی فاز 2 مهارکننده DPP-1 برنسوکاتیب در برونشیکتازی]. داده های جدید از تجزیه و تحلیل زیرگروه تحقیقاتی نیز در نشست آنلاین نشست سالانه انجمن تنفسی اروپا در سال ۲۰۲۰ (ERS) در همان روز اعلام شد.

brensocatib یک مهارکننده جدید، درجه یک، خوراکی، برگشت پذیر، دیپتیدیل پپتیداز ۱ (DPP1) است که در حال حاضر برای درمان برونشیکتازی و دیگر بیماری های التهابی در حال توسعه است. در ایالات متحده، brensocatib شده است دستیابی به موفقیت تعیین مواد مخدر (BTD) برای درمان NCFBE بزرگسالان و کاهش زوال بیماری اعطا شده است. در حال حاضر درمان خاصی برای NCFBE وجود ندارد.

نتایج مطالعه بید نشان داد که در مقایسه با دارونما، برنسوکاتیب خطر تشدید ریه ها را در بیماران مبتلا به NCFBE به طور قابل توجهی کاهش داد. با توجه به دایره مفرغ التهاب، آسیب ریه و عفونت، و عدم درمان های دارویی تأیید شده فعلی، این یافته ها حیاتی است.

بید یک مطالعه جهانی، تصادفی، دو سوکور، کنترل شده با دارونما فاز دوم است که اثربخشی و ایمنی برنسوکاتیب را در درمان بیماران بزرگسال مبتلا به NCFBE ارزیابی کرد. نتایج نشان داد که مطالعه به نقطه پایانی اولیه رسید: در مقایسه با دارونما، دو دوز برنسوکاتیب (10 میلی گرم و 25 میلی گرم) به طور معنی داری زمان را تا اولین تشدید ریوی در طول 24 هفته (6 ماه) دوره درمان (03/0= گروه 10 میلی گرم؛ گروه 25 میلی گرمی p=0.04) طولانی تر کرد. در هر زمان در طول کارآزمایی، گروه 10 میلی گرم در مقایسه با گروه دارونما 42 درصد خطر تشدید کمتری داشت (58/0=HR، 03/0=p)، و گروه 25 میلی گرمی در مقایسه با گروه دارونما 38 درصد خطر تشدید کمتری داشت (62/0=HR، 046/0=p).

علاوه بر این، برنسوکاتیب همچنین بروز تشدیدهای ریوی را نسبت به دارونما (نقطه پایانی ثانویه کلیدی مطالعه) به طور قابل توجهی کاهش داد. داده های اختصاصی عبارت اند از: در مقایسه با گروه دارونما، بروز تشدید ریه در گروه 10 میلی گرم و گروه 25 میلی گرم به ترتیب 36 درصد (04/0=p) و 25 درصد (17/0=p) کاهش یافت. علاوه بر این، در طول دوره درمانی 24 هفته ای، غلظت نوتروفیل الاستاز فعال (NE) در اسپوتوم به طور وابسته به دوز در مقایسه با دارونما کاهش یافت.

مهم این است که نتایج مطالعات زیرگروهی بر اساس سن، غلظت NE پایه، سابقه تشدید گذشته، شاخص شدت برونشیکتازی و عملکرد ریه سازگار است. نویسنده اصلی مقاله NEJM، دکتر جیمز چالمرز، استاد پزشکی تنفسی و پزشک مشاور دانشکده پزشکی دانشگاه داندی در بریتانیا در این مورد می گوید: «مطالعه بید نشان داده است که در بیماران مبتلا به NCFBE که سابقه تشدیدهای مکرر دارند، درمان برنسوکاتیب به طور قابل توجهی زمان تشدید اول را طولانی می کند. همچنین خطر تشدید در کل دوره درمان را کاهش می دهد. در مقایسه با دارونما، نرخ تشدید سالانه نیز پایین تر است. با توجه به عدم درمان های دارویی تایید شده برای کاهش راننده اصلی بیماری و مرگ و میر در بیماران مبتلا به برونشیکتازی، این نتایج بحرانی است. نتایج همچنین مکانیسم جدید عمل برنسوکاتیب را اعتبار بخشیده و مزایای بالقوه کاهش فعالیت نوتروفیل سرین پروتاز را برجسته می کند."

علاوه بر نتایج تحقیقاتی منتشر شده بر روی NEJM، داده های جدیدی از تحقیقات بید در کنفرانس بین المللی ERS اعلام شد. تجزیه و تحلیل زیرگروه نشان داد که در زیرگروه بیماران مورد تجزیه و تحلیل بر اساس شدت بیماری پایه، عفونت سودوموناس آئروزوگنوزا و غلظت NE اسپوتوم، برنسوکاتیب همچنان زمان را تا تشدید اول و کاهش میزان تشدید ادامه داد. علاوه بر این، برنسوکاتیب غلظت هر سه پروتاز سرین نوتروفیل (NSPs) (NE، پروتاز ۳، و کاتپسین G) را در اسپوت کاهش می دهد.

در مطالعه بید، برنسوکاتیب به طور کلی به خوبی تحمل شد. بروز حوادث نامطلوب منجر به قطع بیماران تحت درمان با دارونما، برنسوکاتیب 10 میلی گرم و 25 میلی گرم به ترتیب 11 درصد، 7 درصد و 7 درصد بود. شایع ترین واکنش های نامطلوب در بیماران تحت درمان با برنسوکاتیب سرفه، سردرد، افزایش اسپوت، نفس نفس، تشدید برونشیکتازی عفونی، و اسهال بود.

برونشیکتازی فیبروز غیر کیستیک (NCFBE) یک بیماری مزمن جدی ریه است که در آن برونشی به دلیل گردش عفونت، التهاب و آسیب بافت ریه به طور دائم گشاد می شود. این بیماری با زوال مکرر ریه مشخص, نیاز به درمان آنتی بیوتیک و / یا بستری شدن در بیمارستان. علائم بیماری شامل سرفه مزمن، ترشح بیش از حد اسپوت، کوتاهی نفس، و عفونت های مکرر تنفسی است که می تواند بیماری زمینه ای را بدتر کند. NCFBE حدود ۳۴۰٬۰۰۰ تا ۵۲۰٬۰۰۰ بیمار را در ایالات متحده تحت تأثیر قرار می دهد. در حال حاضر درمان خاصی برای NCFBE در ایالات متحده، اروپا، و ژاپن وجود ندارد.

brensocatib مولکول کوچک خوراکی برگشت پذیر dipeptidyl peptidase I (DPP1) مهار کننده توسعه یافته توسط Insmed برای درمان برونشیکتازی است. DPP1 یک آنزیم است. هنگامی که نوتروفیل ها در مغز استخوان تشکیل می شوند، مسئول فعال کردن پروتازهای نوتروفیل سرین (NSP) مانند نوتروفیل الاستاز است.

نوتروفیل ها شایع ترین نوع سلول های سفید خون هستند و نقش مهمی در تخریب بیماری زا و تنظیم التهاب دارند. در بیماری مزمن التهابی ریه، نوتروفیل ها در راه های هوایی تجمع می کنند و باعث ان اس پی بیش فعال می شوند که منجر به تخریب ریه و التهاب می شود. brensocatib ممکن است آسیب بیماری های التهابی مانند برونشیکتازی با مهار DPP1 و فعال شدن آن از NSP را کاهش دهد.

Insmed انتظار دارد پروژه فاز سوم برنسوکاتیب را در درمان برونشیکتازی در نیمه دوم سال ۲۰۲۰ آغاز کند.