FDA ایالات متحده تایید Tepmetko: اولین مهار کننده MET دهان در جهان برای درمان METex14 پرش تغییرات در NSCLC

مرک KGaA به تازگی اعلام کرد که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) داروی ضد سرطان هدفمند تپمتکو (تپوتینیب) را تأیید کرده است که یک مهارکننده بسیار انتخابی و یک بار روزانه MET شفاهی برای درمان بیماران بالغ مبتلا به سرطان ریه سلول های غیر کوچک پیشرفته (NSCLC) حامل تغییر پرش MET exon 14 (METex14 skipping) است. Tepmetko بررسی اولویت و تصویب شتاب از طریق FDA زمان واقعی بررسی آنکولوژی (RTOR) برنامه آزمایشی دریافت کرد. تصویب بر اساس داده ها بر اساس نرخ پاسخ کل و مدت زمان پاسخ است، و ادامه تصویب برای این نشانه در تایید و توصیف مزایای بالینی در کارآزمایی های تاییدی بستگی دارد.

در مارس ۲۰۲۰، تپمتکو اولین تأییدیه نظارتی جهان را در ژاپن برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC ناپایدار، پیشرفته یا مکرر که از تغییرات در METex14 صرف نظر کرده اند، دریافت کرد. در نوامبر ۲۰۲۰ آژانس داروهای اروپا (EMA) درخواست تپتکو را پذیرفت و روند بررسی را آغاز کرد.

شایان ذکر است که تپتکو اولین مهارکننده MET شفاهی جهان است که برای درمان بیماران پیشرفته NSCLC با تغییرات ژنتیکی MET تأیید شده است. در ژاپن، تپتکو تعیین داروی یتیم (ODD) و تعیین ساکی کیک (داروی نوآورانه) اعطا شد. در ایالات متحده، Teppetko تعیین یتیم مواد مخدر (ODD) و دستیابی به موفقیت در تعیین مواد مخدر (BTD) اعطا شد.

Tepmetko همچنین اولین و تنها مهارکننده MET تایید شده توسط FDA ایالات متحده برای درمان بیماران مبتلا به METex14 صرف نظر از NSCLC متاستاتیک است. در سپتامبر ۲۰۲۰، داروی ضد سرطان هدفمند نووارتیس تابرکتا (capmatinib) تأیید شد که اولین مهارکننده MET تأیید شده توسط FDA برای درمان بیماران بالغ مبتلا به METex14 صرف نظر از تغییرات در NSCLC متاستاتیک است.

هر دو تپمتکو و تابرکتا برای استفاده در بیمارانی که قبلاً درمان (خط اول) و بیمارانی که قبلاً درمان (درمان) دریافت کرده اند، تأیید می شوند. از نظر دارو، تککتو به صورت دهانه ای یک بار در روز مصرف می شود و تابرکتا دو بار در روز به صورت دهانه مصرف می شود.

تصویب نظارتی تپمتکو بر اساس داده های مطالعه محوری فاز دوم VISION (NCT02864992) است. این بزرگترین مطالعه بالینی انجام شده تا کنون در بیماران NSCLC متاستاتیک با تغییرات جست و خیز METex14 است. در مجموع 152 بیمار NSCLC مبتلا به تغییرات اسکیپ METex درمان تپمتکو را دریافت کردند.

نتایج نشان داد که تپتکو در بیمارانی که قبلاً درمان (69 نفر، گروه درمان اولیه) و بیماران قبلاً درمان شده (83 نفر، گروه درمان شده) را دریافت کرده بودند، 43 درصد نرخ پاسخ کلی (ORR) داشت. 99٪ CI: 32-56) و 43٪ (95٪CI: 33-55), مدت میانه پاسخ (DOR) از 2 گروه 10.8 ماه و 11.1 ماه بود, و زمان پاسخ 2 گروه ≥ 6 ماهه نسبت بیماران 67 و 75 درصد و نسبت بیماران مبتلا به زمان بهبودی ≥ 9 ماه به ترتیب 30 درصد و 50 درصد بود.

جمعیت امن شامل 255 بیمار مبتلا به METex14 پرش تغییر NSCLC مثبت که درمان Tepmetko در مطالعه VISION دریافت کرد. 1 مورد (0.4٪) فوت شده در اثر pneumonia، 1 مورد (0.4٪) بر اثر نارسایی کبد درگذشت، و 1 مورد (0.4٪) بر اثر نفس نفس ناشی از مایع بیش از حد درگذشت. واکنش های نامطلوب جدی در ۴۵٪ بیماران تحت درمان با تپمتکو رخ داد. واکنش های نامطلوب جدی با بروز> 2٪، شامل اِفُوِسيون پلورال (7٪)،پنومونی (5٪)، ادم (9/3٪)، ديس نفس (9/3٪)، وخامت سلامت عمومی (5/3٪)، آمبولی ريوی (2٪) و درد اسکلتی عضلانی (2٪). شایع ترین واکنش های نامطلوب (≥20٪) در بیماران مصرف Teppetko هستند edema, خستگی, تهوع, اسهال, درد عضلانی اسکلتی, و مشکل در تنفس.

ساختار مولکولی تپوتینیب (منبع تصویر: chemicalbook.com)

در سطح جهانی، سرطان ریه شایع ترین نوع سرطان و عامل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان است که هر سال ۲ میلیون تشخیص و ۱٫۷ میلیون مرگ و میر دارد. در حال حاضر، در بسیاری از انواع سرطان ها، سه تغییر مسیر سیگنالینگ MET (از جمله تغییرات پرش METex14، تقویت MET، و بیان بیش از حد پروتئین MET) کشف شده است که مربوط به رفتار تهاجمی تومور و پیش آگهی بالینی ضعیف است. تخمین زده می شود که تغییرات در مسیر سیگنالینگ MET در ۳ تا ۵٪ موارد NSCLC رخ می دهد.

تپوتینیب یک مهارکننده کیناز MET شفاهی است که در مرک یافت می شود، که می تواند به شدت و به شدت انتخابی سیگنال های آنکوژنیک ناشی از تغییرات MET (ژن) از جمله تغییرات پریدن METex14، تقویت MET، و بیان بیش از حد پروتئین MET را مهار کند. , دارای پتانسیل برای بهبود پیش آگهی از بیماران تومور تهاجمی با این تغییرات MET خاص. علاوه بر NSCLC، مرک نیز به طور فعال در حال ارزیابی تپوتینیب همراه با درمان های جدید برای دیگر نشانه های تومور است.

در سپتامبر ۲۰۱۹، FDA آمریکا تعیین داروی دستیابی به موفقیت تپوتینیب (BTD) را برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک که پس از دریافت شیمی درمانی حاوی پلاتین پیشرفت کرده اند و تغییرات پرش METex14 را حمل می کنند، اعطا کرد.

در حال حاضر مرک همچنین در حال انجام مطالعه دیگری INSIGHT 2 (NCT03940703) برای ارزیابی ترکیب مهارکننده تپوتینیب و تیروزین کیناز (TKI) اوزیمرتینیب برای جهش های EGFR و METs است که مقاومت در برابر EGFR TKIs پذیرفته شده قبلی را به دست آورده اند. بیمارانی که NSCLC گسترش یافته، به صورت محلی پیشرفته یا متاستاتیک دارند.