FDA ایالات متحده حاضر به تایید NHE3 مهار کننده Tenapanor--2/2

در دسامبر ۲۰۱۷ فوسون فارما مجوز انحصاری توسعه و تجاری سازی تناپانور در چین (از جمله سرزمین اصلی چین، هنگ کنگ و مناطق ویژه اداری ماکائو) را از آردلیوکس به دست آورد. در سپتامبر ۲۰۱۹، قرص های تناپانور IBS-C کاربردهای کارآزمایی بالینی پذیرفته شدند؛ در دسامبر ۲۰۱۹، قرص های تناپانور کاربردهای کارآزمایی بالینی هیپرفسفاتمی پذیرفته شدند.

در درمان IBS-C، تناپانور جذب سدیم توسط روده کوچک و روده بزرگ را با مهار NHE3 در سطح بالای سلول های اپی تجلی روده کاهش می دهد که منجر به افزایش ترشح آب به لومن روده می شود و در نتیجه پریستالز روده را تسریع می کند و مدفوع را نرم تر و شل تر می کند. بیماران مبتلا به IBS-C حرکات روده و کاهش درد شکمی را افزایش داده اند. در مدل های حیوانی نیز تناپانور نشان داده شده است که با کاهش حساسیت بیش از حد احشایی و کاهش تراموا پذیری روده، درد شکم را کاهش می دهد. در یک مدل موش صحرایی از حساسیت بیش از حد روده بزرگ، تناپانور هیپرالژازی احشایی (VHL) را کاهش داد و تحریک پذیری نورون های حسی کولون را طبیعی کرد.

در ایالات متحده، در سپتامبر ۲۰۲۰، تناپانور (نام تجاری: ایبرلا، قرص های ۵۰ میلی گرمی) توسط FDA تأیید شد. این دارو به صورت شفاهی دو بار در روز برای درمان بیماران بالغ مبتلا به IBS-C، افزایش حرکات روده و کاهش درد شکمی مصرف می شود. باید به این نکته اشاره کرد که در درمان IBS-C، برچسب دارویی ایبرلا با هشدار جعبه سیاه همراه است: نشان می دهد که خطر کم آبی شدید در بیماران کودکان وجود دارد. مصرف این دارو در بیماران زیر ۶ سال ممنوع است. در موش های جوان، تناپانور می تواند باعث مرگ شود که احتمالاً ناشی از کم آبی بدن است. ایبرلا نباید در بیماران ۶ تا زیر ۱۲ سال مورد استفاده قرار گیرد. ایمنی و اثربخشی ایبرلا در بیماران کودکان زیر 18 سال ثابت نشده است.

مکانیسم تناپنور عمل

در درمان هیپرفسفاتمی در بیماران دیالیزی CKD، از آنجا که عملکرد NHE3 تبادل پروتون (H+) و جذب سدیم (Na+) است، تناپانور NHE3 را در سطح بالای سلول های اپی تلیال روده مهار می کند و پروتون های داخل سلولی (H+) را افزایش می دهد. پروتون ها (H+) به طور انتخابی اتصالات بین سلول ها را سفت می کنند، منجر به تغییرات همشکلی در اتصالات سلول های اپیتليال، کاهش قابلیت ترامد خاص فسفات، منجر به مسیرهای پاراسلولی (مسیرهای پاراسلولی، مسیر اصلی جذب فسفات رژیم غذایی) ) جذب فسفات کاهش می یابد و در نتیجه سطح فسفر سرم را کاهش می دهد. مسیر پاراسلولار به مسیری اطلاق می شود که از طریق آن مواد مغذی و آب از طریق تقاطع های تنگ بین سلول های اپیتليال مجاور، و سپس به داخل خون وارد فضای بین سلولی می شوند. داده های بالینی و پیش بالینی نشان می دهد که تناپانور NHE3 را مهار می کند و تأثیری بر مسیر جذب ماکرومولکول ها ندارد.

Ardelyx تا به انجام 3 فاز 3 کارآزمایی بالینی برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی تناپانور در کنترل فسفر سرم در بیماران بالغ مبتلا به دیالیز CKD: (1) 2 کارآزمایی تک درمانی کوتاه مدت تک درمانی فاز 3 مطالعه بلوک (n =219, 12 هفته), طولانی مدت تک عامل درمان فاز 3 مطالعه PHREEDOM (n=423, 52 هفته); (2) 1 کارآزمایی مکانیسم دوگانه فاز 3 AMPLIFY مطالعه (n=235، 4 هفته)، ارزیابی ترکیب تناپنور درمان دو مکانیسمی بایندرهای فسفات با بایندرهای فسفات تک استفاده مقایسه می شود.

هر سه کارآزمایی فاز 3 نقاط پایانی ثانویه اولیه و کلیدی را ملاقات کردند: تناپانور، کوتاه مدت، بلند مدت، و ترکیب با بایندرهای فسفات به طور قابل توجهی سطح فسفر سرم را کاهش داد. Ardelyx همچنین در حال انجام یک مطالعه عادی سازی گسترش برچسب باز (n=171) برای ارزیابی توانایی تناپانور به تنهایی و یا در ترکیب با sevelamer برای رسیدن به سطح فسفر طبیعی (2.5–4.5 میلی گرم در دسی ال).