FDA آمریکا Amgen Lumakras را تأیید می کند: اولین درمان هدفمند KRAS در جهان

Amgen (AMGEN) اخیراً اعلام کرده است كه سازمان غذا و داروی آمریكا (FDA) داروی ضد سرطان Lumakras (sotorasib ، AMG 510) را تأیید كرده است كه یك مهاركننده KRASG12C برای درمان حداقل یكی است كه قبلاً درمان سیستمیك دریافت كرده است و روش آزمایش مورد تایید FDA وجود جهش های KRAS G12C ، سرطان ریه سلول کوچک ریز سلول (NSCLC) به صورت محلی پیشرفته یا متاستاتیک را در بیماران بزرگسال تأیید کرد. Lumakras بر اساس نرخ پاسخ کلی (ORR) و مدت زمان پاسخ (DoR) تأیید سریع را به دست می آورد و ادامه تأیید این نشانه به تأیید و شرح مزایای بالینی در آزمایشات بالینی تأییدی بستگی دارد.

شایان ذکر است که لوماکراس اولین درمان هدفمند KRAS است که پس از نزدیک به 40 سال تحقیق تأیید شده است. این اولین و تنها هدفی است که برای درمان بیماران NSCLC به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با جهش های KRAS G12C تأیید شده است. به درمان هر ساله 2.2 میلیون مورد سرطان ریه که به تازگی تشخیص داده شده است ، وجود دارد و NSCLC تقریباً 84٪ را تشکیل می دهد. جهشهای KRAS حدود 25٪ جهشهای NSCLC را تشکیل می دهند. در میان آنها ، KRAS G12C یکی از رایج ترین جهش های راننده در NSCLC است و اکنون به یک"؛ drugable" تبدیل شده است. هدف. در ایالات متحده ، تقریباً 13٪ بیماران NSCLC غیر سنگفرشی دارای جهش KRAS G12C هستند.

ماده فعال دارویی Lumakras sotorasib است که اولین مهار کننده KRAS G12C است که وارد مراحل بالینی می شود. در ابتدای دسامبر سال 2020 ، FDA ایالات متحده sotorasib را برای دستیابی به موفقیت در زمینه دارویی (BTD) و در زمان واقعی صلاحیت بررسی سرطان (RTOR) اعطا کرد. در اواخر ژانویه 2021 ، از طرف مرکز ارزیابی دارو (CDE) اداره ملی محصولات پزشکی (NMPA) چین ، sotorasib موفق به کسب صلاحیت دارویی دستیابی به موفقیت شد. این اولین بار است که آمگن یک داروی&؛ داروی دستیابی به موفقیت&را ارائه می کند. برنامه صدور گواهینامه در چین ، و همچنین اولین"؛ موفقیت داروی درمانی"؛ برنامه صدور گواهینامه از آنجا که با BeiGene به یک همکاری استراتژیک رسیده است.

FDA ضمن تأیید Lumakras ، دو محصول تشخیصی همراه QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR kit (QIAGEN GmbH) و Guardant360 CDx (Guardant Health) را نیز تأیید کرد. محصولات QIAGEN GmbH&# 39 بافت های تومور را تشخیص می دهند و محصولات Guardant Health&# 39 برای تشخیص نمونه های پلاسما برای تعیین مناسب بودن لوماکرااس برای درمان بیمار استفاده می شود. اگر جهش در نمونه پلاسما تشخیص داده نشود ، تومور بیمار&# 39 باید آزمایش شود.

دیوید ام. ریز ، معاون اجرایی تحقیق و توسعه در آمگن ، گفت: "تأیید FDA از Lumakras یک لحظه موفقیت برای بیماران غیر کوچک سرطانی ریه با جهش های KRAS G12C است. یک درمان هدفمند برای جهش ها که پیش بینی آن دشوار بود. KRAS بیش از 40 سال است که محققان سرطان را به چالش می کشد و بسیاری از مردم آن را&غیرقابل خرید می دانند."؛ برای دانشمندان آمگن و محققان آزمایش بالینی پروژه توسعه Lumakras یک رقابت علیه سرطان است. از اولین بیمار مصرف کننده دارو تا تصویب نظارتی کنونی ایالات متحده ، آنها با موفقیت در کمتر از 3 سال این داروی جدید را برای بیماران آورده اند."؛

محقق اصلی Bob T.Li از مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering گفت:"؛ Lumakras نشان دهنده دستیابی به موفقیت در سرطان شناسی است و مدل درمانی بیماران NSCLC جهش مثبت KRAS G12C را تغییر می دهد. پیش آگهی بیماران NSCLC که پس از دریافت درمان خط اول ضعیف پیشرفت کرده اند ، با گزینه های درمانی محدود در دسترس است. Lumakras اولین درمان هدفمند KRAS است که پس از تقریباً 40 سال تحقیق تأیید شده و گزینه جدیدی را برای این بیماران فراهم می کند."؛

این تأیید بر اساس نتایج مثبت گروهی از بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته در مطالعه Phase II CodeBreaK 100 است. این مطالعه بزرگترین آزمایش بالینی است که تاکنون در جمعیت بیمار حامل KRAS G12C انجام شده است. داده های یک گروه از 124 بیمار مبتلا به NSCLC جهش مثبت KRAS G12C که تحت ایمونوتراپی و / یا پیشرفت شیمی درمانی قرار گرفته اند ، نشان می دهد که Lumakras از اثر و تحمل خوبی برخوردار است.

در این گروه ، میزان پاسخ عینی (ORR ، نسبت بیماران مبتلا به کاهش اندازه تومور٪ 30 of) از 960 میلی گرم لومکراس خوراکی یک بار در روز 36٪ (95٪ CI: 28-45) ، 81٪ (95٪ CI) بود. : 73-87) از بیماران کنترل بیماری را به دست آوردند (نسبت بیمارانی که بیش از 3 ماه به بهبودی کامل ، بهبودی نسبی و بیماری پایدار رسیده اند). مدت زمان متوسط ​​پاسخ (DoR) 10 ماه بود. بیشترین واکنشهای جانبی (≥ 20٪) اسهال ، درد اسکلتی- عضلانی ، حالت تهوع ، خستگی ، مسمومیت کبدی و سرفه بود. 9 درصد بیماران واکنش های جانبی را تجربه کردند که منجر به قطع دائمی دارو می شود.

تجزیه و تحلیل اکتشافی که قبلاً اعلام شد نیز نشان داد که Lumakras&# 39؛ پاسخ تومور دلگرم کننده در یک سری از زیر گروه های نشانگر زیستی ، از جمله بیماران با سطوح منفی یا پایین بیان PD-L1 و بیماران مبتلا به جهش STK11 مشاهده شد. این جهش همزمان با پیش آگهی ضعیف بیماران NSCLC که از مهارکننده های ایست بازرسی و شیمی درمانی دریافت می کنند ، همراه است.

در حال حاضر ، آمگن در حال انجام یک مطالعه تصادفی ، کنترل شده مثبت (CodeBreaK 200) فاز 3 جهانی برای مقایسه Lumakras با شیمی درمانی دوتتاکسل در بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته KRAS G12C است.

ساختار شیمیایی sotorasib (AMG510)

KRAS G12C شایعترین جهش KRAS در NSCLC است. در ایالات متحده ، حدود 13٪ از بیماران آدنوکارسینومای NSCLC دارای جهش KRAS G12C هستند و هر ساله حدود 25000 بیمار جدید به عنوان NSCLC با جهش های KRAS G12C تشخیص داده می شوند. برای بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته KRAS G12C که در درمان خط اول شکست خورده اند ، گزینه های درمانی بسیار محدود هستند و نیازهای پزشکی برآورده نشده بسیار زیادی وجود دارد. برای بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته KRAS G12C ، اثر درمانی فعلی ایده آل نیست ، میزان بهبودی 9-18 و بقای بدون پیشرفت متوسط ​​(PFS) فقط حدود 4 ماه است.

KRAS یکی از اولین مواد سرطان زای کشف شده است. جهش های آن تقریباً در یک چهارم تومورهای انسانی وجود دارد. این یکی از روشن ترین اهداف در زمینه تولید داروهای آنکولوژی است. متاسفانه ، با وجود چشم اندازهای امیدوارکننده ، KRAS مدت زیادی است که قادر به فتح نیست. این بدان دلیل است که پروتئین ساختاری بی خاصیت ، تقریباً کروی و فاقد مکان اتصال واضح است و سنتز یک محل اتصال هدفمند کار دشواری است. و ترکیب فعال را مهار می کند. این امر همچنین KRAS را به معنای مترادف برای&نقل قول می کند ؛ قادر به استفاده از دارو نیست. هدف در زمینه تحقیق و توسعه داروهای آنکولوژی.

Sotorasib (AMG 510) یکی از اولین مهارکننده های کوچک مولکول است که با موفقیت KRAS را هدف قرار داده و وارد رشد بالینی انسان می شود. می تواند پروتئین KRAS حامل جهش G12C را هدف قرار دهد. Sotorasib به طور خاص و غیرقابل بازگشت با قفل کردن پروتئین جهش یافته G12C KRAS در حالت اتصال ناخالص داخلی غیر فعال از فعالیت تکثیر آن جلوگیری می کند.

آمگن با ایجاد sotorasib ، یکی از شدیدترین چالش ها را در تحقیقات سرطان در 40 سال گذشته انجام داده است. Sotorasib اولین مهار کننده KRASG12C است که وارد کلینیک می شود. در حال حاضر ، CodeBreaK ، گسترده ترین پروژه بالینی ، در 10 ترکیب دارویی در 4 قاره جهان بررسی شده است. در طی بیش از 2 سال ، پروژه CodeBreaK همچنین عمیق ترین مجموعه داده های بالینی را ایجاد کرده و تحقیقاتی را بر روی بیش از 800 بیمار با 13 نوع تومور انجام داده است.