آنتاگونیست آنتاگونیست گیرنده CGRP خوراکی AbbVie وارد بررسی در ایالات متحده می شود

AbbVie اخیراً اعلام كرد كه سازمان غذا و داروی آمریكا (FDA) برنامه جدید دارویی (NDA) atogepant&# 39 را برای بیماران بزرگسالی كه معیارهای میگرن پاروکسیسم (EM) را برای درمان پیشگیری از میگرن دارند ، پذیرفته است. AbbVie انتظار دارد كه FDA تا پایان سه ماهه سوم سال 2021 تصمیمی نظارتی اتخاذ كند. در صورت تأیید ، اتوژپانت اولین و تنها آنتاگونیست گیرنده پپتید مربوط به ژن كلسیتونین خوراكی (CGRP) (ژپانت) به طور خاص برای درمان پیشگیری است میگرن ، که یک داروی درمان پیشگیرانه ایمن و موثر روزانه برای بیماران فراهم می کند که یکبار به صورت خوراکی مصرف می شود.

میگرن یک بیماری مزمن پیچیده است. شروع آن معمولاً باعث می شود بیمار توانایی زندگی یا کار طبیعی را از دست بدهد. این می تواند شامل درد شدید سر و علائم عصبی و خودمختار باشد. علائم و شدت میگرن در افراد بسیار متفاوت است. حملات میگرن ممکن است ناتوان کننده باشد ، اما میگرن یک بیماری قابل درمان است.

Atogepant یک آنتاگونیست گیرنده مربوط به ژن کلسی تونین مربوط به ژن پپتید (CGRP) (gepant) است که به طور خاص برای درمان پیشگیری از میگرن تولید شده است. CGRP و گیرنده های آن در مناطقی از سیستم عصبی مربوط به پاتوفیزیولوژی میگرن بیان می شوند. مطالعات نشان داده است که سطح CGRP در طی حملات میگرن افزایش می یابد و آنتاگونیست های گیرنده انتخابی CGRP اثرات بالینی بر میگرن دارند.

atogepant NDA مبتنی بر پشتیبانی از داده های پروژه بالینی قوی است. این پروژه در حدود 2500 بیمار مبتلا به میگرن 4-14 روز در ماه انجام شد و اثر ، ایمنی و تحمل داروی خوراکی خوراکی را برای درمان پیشگیری از میگرن ارزیابی کرد. این پروژه شامل مطالعه کلیدی فاز 3 ADVANCE ، مطالعه فاز کلیدی 2b / 3 (CGP-MD-01) و فاز 3 مطالعه ایمنی طولانی مدت بود.

داده های حاصل از مطالعه فاز 3 ADVANCE نشان داد که در طول دوره درمان 12 هفته ای ، در مقایسه با دارونما ، تمام دوزهای (10 میلی گرم ، 30 میلی گرم ، 60 میلی گرم) از atogepant به طور قابل توجهی میانگین روزانه میگرن ماهانه را از ابتدا کاهش می دهد. علاوه بر این ، دو دوز بالا (30 میلی گرم ، 60 میلی گرم) از نظر آماری بهبود قابل توجهی در هر شش نقطه انتهایی ثانویه نشان داد.

در زمینه میگرن ، AbbVie در حال فروش BOTOX (onabotulinumtoxinA) و Ubrelvy (ubrogepant) است. در میان آنها ، BOTOX اولین داروی پیشگیری کننده برای میگرن مزمن بزرگسالان تأیید شده توسط FDA ایالات متحده است ، و Ubrelvy اولین آنتاگونیست گیرنده خوراکی گیرنده CGRP (گپانت) مورد تأیید FDA برای میگرن بزرگسالان (با یا بدون هاله) است) درمان حاد.

مایکل گلد ، معاون توسعه علوم اعصاب در AbbVie ، گفت:" ؛ با ادغام آلرگان ، AbbVie در حال حاضر یک رهبر ثابت در زمینه میگرن است ، و سابقه نزدیک به 25 سال در تحقیقات میگرن. ما مشتاقانه منتظر هستیم که یک طرح درمانی جدید به سبد محصولات اضافه شود ، که به بیماران میگرنی بیشتر کمک خواهد کرد. ما اعتقاد داریم که به عنوان یک گزینه درمانی پیشگیرانه خوراکی ایمن و موثر ، اتوژپانت نشان دهنده پیشرفت در درمان میگرن است و این پتانسیل را دارد که فواید درمانی قابل توجهی فراهم کند. اگرچه گزینه های دیگری برای درمان میگرن وجود دارد ، جامعه پزشکی و مبتلایان به میگرن تشخیص می دهند که نیازهای پزشکی بیماران مبتلا به این بیماری غیرقابل پیش بینی و ناتوان کننده برآورده نمی شود."؛

ساختار شیمیایی Atogepant (منبع تصویر: genome.jp)

در مورد محوری کارآزمایی فاز III ADVANCE: ADVANCE یک آزمایش فاز III چند مرحله ای ، تصادفی ، دو سو کور ، کنترل شده با دارونما ، گروه موازی است که برای ارزیابی اثربخشی ، ایمنی و تحمل آنگوهان خوراکی در جلوگیری از میگرن طراحی شده است. در مجموع 910 بیمار به صورت خوراکی یک بار در روز به طور تصادفی در 4 گروه درمانی با 3 دوز (10 میلی گرم ، 30 میلی گرم ، 60 میلی گرم) واتوژپانت و دارونما تقسیم شدند. تجزیه و تحلیل اثربخشی بر اساس جمعیت هدف اصلاح شده برای درمان (mITT) 873 بیمار بود.

نقطه پایانی اولیه تغییر در میانگین تعداد روزهای میگرن در ماه نسبت به پایه در طول دوره درمان 12 هفته ای بود. داده ها نشان داد که تمام گروههای دوز آتژوپنت به نقطه نهایی اولیه رسیده اند و میانگین تعداد روزهای میگرن در ماه از نظر آماری به طور معنی داری در مقایسه با دارونما کاهش یافته است. 10mg / 30mg / 60mg گروه اتوژانت 3.69 / 3 کاهش یافت. 86 / 4.2 روز و گروه دارونما 2.48 روز کاهش یافت (در مقایسه با گروه دارونما در همه گروه های دوز ، 0001/0).

یک نقطه پایانی ثانویه کلیدی ، نسبت بیمارانی را که طی دوره درمان 12 هفته ای حداقل 50٪ کاهش در تعداد روزهای میگرن در ماه داشتند ، اندازه گیری کرد. داده ها نشان داد که 55.6٪ / 58.7٪ / 60.8٪ از گروه 10mg / 30mg / 60mg اتوژانت حداقل 50٪ کاهش یافته و نسبت بیماران در گروه دارونما 29.0٪ بود (در مقایسه با گروه دارونما در تمام دوزها گروهها ، 0001/0 p≤).

سایر نقاط پایانی ثانویه که در طول دوره درمان 12 هفته ای اندازه گیری می شوند عبارتند از: میانگین روزانه سردرد ماهانه ، متوسط ​​ماهانه مصرف روزانه مواد حاد ماهیانه ، متوسط ​​عملکرد روزانه ماهانه فعالیت در Mygerine Diary Activity Activity (AIM-D) ، و حوزه اختلال جسمی نمره از تغییر از ابتدا و تغییر از پایه در پرسشنامه کیفیت زندگی خاص میگرن (MSQ) نقش دامنه محدودیت عملکردی در هفته 12. این آزمایش نشان داد که گروه های دوز 30 و 60 میلی گرم از نظر آماری بهبودهای قابل توجهی در تمام نقاط انتهایی ثانویه ، در حالی که گروه دوز 10 میلی گرم از نظر آماری در 4 از 6 نقطه انتهایی ثانویه قابل توجه بود.

از نظر ایمنی ، هیچ خطر ایمنی جدیدی در مقایسه با ایمنی مشاهده شده در آزمایشات قبلی ارزیابی اتوژانت مشاهده نشد. عوارض جانبی جدی در 0.9 بیمار در گروه دوز 10 میلی گرم و 0.9 درصد در گروه دارونما رخ داده است. هیچ عارضه جانبی جدی در گروه دوز 30 میلی گرم و گروه دوز 60 میلی گرم وجود نداشت. حداقل در یک گروه درمانی با اتوژانت ، شایعترین عوارض جانبی با فراوانی ≥ 5٪ و بالاتر از دارونما یبوست بود (7 / 6-9 / 7٪ در تمام گروههای دوز ، 5/0٪ در گروه دارونما) ، حالت تهوع (4/4 در تمام گروههای دوز) -6.1٪ ، 1.8٪ در گروه دارونما) و عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی (3.9-5.7٪ در همه گروههای دوز و 4.5٪ در گروه دارونما). اکثر موارد یبوست ، حالت تهوع و عفونت دستگاه مکش فوقانی از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بوده و منجر به قطع آن نمی شود. در این آزمایش هیچ مسئله ایمنی کبد یافت نشد.

با توجه به مطالعه فاز 2/3 CGP-MD-01: این مطالعه اثر ، ایمنی و تحمل مایع خوراکی خوراکی را ارزیابی می کند. داده ها نشان داد که تمام گروه های درمانی آنژوپانت به نقطه نهایی اولیه رسیده اند. در طی دوره درمان 12 هفته ای ، در مقایسه با دارونما ، میانگین تعداد روزهای میگرن در هر ماه نسبت به پایه (10 میلی گرم QD در مقابل دارونما ، p=0.0236 ؛ 30 میلی گرم QD در مقابل دارونما P=0.0390 ؛ 60 میلی گرم QD در مقابل دارونما ، p) به طور قابل توجهی کاهش یافت=0.0390 ؛ 30 میلی گرم BID در مقابل دارونما ، p=0.0034 ؛ 60 میلی گرم BID در مقابل دارونما ، p=0.0031). نتایج این مطالعه در ژوئن 2018 منتشر شد.