درمان خوراکی Novartis برای سرطان خون بهتر از bosutinib Pfizer است ، در آزمایشات بالینی فاز 3 به نقطه نهایی اولیه رسیده است

Novartis در تاریخ 26 آگوست اعلام کرد که درمان درمانی asciminib (ABL001) در مقایسه با Pfizer bosutinib (BOSULIF) بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن کروموزوم مثبت فیلادلفیا (Ph + CML-CP) را در فاز مزمن در 24 هفته درمان می کند. نرخ پاسخ مولکولی اولیه (MMR) از نظر آماری یک مزیت قابل توجه دارد. تجزیه و تحلیل اولیه مطالعه بالینی مرحله 3 ASCEMBL به نقطه نهایی اولیه رسید. این باعث می شود Novartis امیدوارتر باشد که یک داروی جدید را برای رفع مقاومت و عدم تحمل دارو در درمان چند خطی سرطان خون میلوئیدی مزمن (CML) کسب کند.

ASCEMBL یک مطالعه بالینی فاز 3 تصادفی چند مرکزه و با برچسب باز است که هدف آن مقایسه اثرات درمانی خوراکی درمانی آسکیمینیب و بوزوتینیب در بیماران بالغ با فاز مزمن Ph + CML-CP است. این مطالعه 234 بیمار مبتلا به CML را که با دو یا چند مهار کننده تیروزین کیناز (TKI) تحت درمان قرار گرفته بودند ، از جمله کسانی که در درمان اخیر TKI شکست خورده یا تحمل نکردند ، استخدام کرد. بیماران به طور تصادفی و به صورت خوراکی یک بار در روز به asciminib یا bosutinib تقسیم شدند. در 24 هفته ، محققان برای تعیین MMR ، کاهش تعداد ژن های BCR-ABL در خون بیمار&# 39 را ارزیابی کردند.

Novartis اطلاعات مشخص تری را به اشتراک نگذاشته است ، اما قصد دارد داده های آزمایش را به کنفرانس پزشکی آینده و آژانس های تنظیم کننده دارو ارسال کند. FDA آمریکا صلاحیت پیگیری سریع را به asciminib اعطا کرده است. در ژوئن سال جاری ، مدیرعامل Novartis ، واس ناراسیمهان گفت که انتظار دارد در سه ماهه اول سال 2021 درخواست تأیید دارو را ارائه دهد.

در حال حاضر ، پزشکان می توانند بین Gleevec و Tasigna Novartis و همچنین داروهای رقابتی BMS و Pfizer برای درمان بیماران Ph + CML-CP یکی را انتخاب کنند. بیشتر بیماران پس از 10 سال درمان هنوز زنده هستند ، اما پیشرفت بیماری هنوز اجتناب ناپذیر است. خطرات اگرچه بیمارانی که نسبت به درمان اولیه مقاومت نشان می دهند می توانند به TKI دیگری روی بیاورند ، بسیاری از روشهای درمانی تایید شده همان محل اتصال ATP را در ABL1 کیناز هدف قرار می دهند. شباهت بین این روش های درمانی به این معنی است که جهش در یک منطقه از کیناز می تواند داروهای متعدد را بی اثر کند. Novartis امید بیشتری را در مورد آسکیمینیب ایجاد می کند که می تواند جای خالی رویکردهای درمانی فعلی را پر کند.

آسکیمینیب یک مهار کننده آلوستریک است که به سایت میریستویل پروتئین BCR-ABL1 متصل می شود. BCR-ABL یک ژن همجوشی است که توسط c-ABL انکوژن در کروموزوم 9 انسان و منطقه خوشه ای نقاط شکست در کروموزوم 22 ایجاد می شود. تشکیل BCR-ABL همچنان فعال می شود تیروزین کینازهای مربوطه و باعث تکثیر غیر طبیعی سلول می شود ، یعنی یک هدف مهم برای درمان CML. با این حال ، از زمان شروع اولین داروی کوچک imatinib (imatinib) با هدف قرار دادن BCR-ABL در سال 2001 ، بیش از ده جهش مانند T315I در هدف آن یافت شده و مقاومت دارویی ایجاد شده است. بازدارنده های نسل دوم dasatinib و nilotinib اثر بهتری دارند و در برابر بیشتر جهش ها موثر هستند ، اما هنوز هم در برابر جهش های T315I بی اثر هستند. نسل جدید بازدارنده BCR-ABL بوزوتینیب هنوز در برابر جهش T315I بی اثر است و جهش های جدیدی ایجاد می کند.

آسکیمینیب با مهارکننده های فعلی ABL1 کیناز متفاوت است زیرا به محل اتصال ATP کیناز متصل نمی شود ، اما به عنوان یک مهار کننده آلوستریک عمل می کند و به یک جیب خالی در یک سایت در حوزه کیناز متصل می شود. جیب به طور معمول توسط انتهای انتهایی N myristoylated ABL1 اشغال می شود (شکل زیر را ببینید). با اتصال به سایت میریستوئیل ، دارو می تواند اثر میریستات را تقلید کرده و مهار فعالیت کیناز را بازیابی کند. با توجه به ترکیب منحصر به فرد جیب میریستوئیل ، آسکیمینیب فقط انتخاب بالایی برای ABL1 (و احتمالاً ABL2 کیناز) دارد و هم BCR-ABL1 طبیعی و هم جهش یافته را هدف قرار می دهد ، از جمله جهش T315I.

یک مطالعه قبلی نشان داد که آسکیمینیب در بیماران CML فعال است که قبلاً در برابر TKI مقاوم بوده و یا عوارض جانبی غیرقابل قبولی داشته و تعداد زیادی درمان دریافت کرده اند (از جمله بیمارانی که در درمان پوناتینیب شکست خورده اند و جهش T315I دارند). علاوه بر این ، آسکیمینیب همراه با ایماتینیب در بیماران CML که قبلاً دو یا چند مورد درمان TKI دریافت کرده و مقاومت یا عدم تحمل کرده اند ، اثر اولیه امیدوارکننده ای دارد و از ایمنی و تحمل خوبی برخوردار است.

در نیمه اول سال جاری ، Novartis Tasigna نزدیک به 1 میلیارد دلار فروش و Gleevec به 617 میلیون دلار درآمد دست یافت. Pfizer Bosulif همچنین در نیمه اول سال جاری به فروشی معادل 213 میلیون دلار دست یافت که 20 درصد بیشتر از مدت مشابه سال 2019 است. این داده ها نشان می دهد که تقاضای بازار برای CML هنوز برآورده نشده است. Asciminib در حال انجام آزمایشات بالینی متعدد است ، امیدوار است که به بیماران مبتلا به درمان چند خطی در سراسر CML کمک کند. اگر Novartis بتواند دارو را به عنوان یک گزینه درمانی خط اول سودمند راه اندازی کند ، فرصت های تجاری بسیار افزایش می یابد.