برنامه maralixibat اتحادیه اروپا برای فهرست: درمان خارش کلستاتیک مرتبط با سندرم آلاژیل!

Mirum Pharma یک شرکت داروسازی زیستی است که به توسعه درمان های نوآورانه برای درمان بیماری های کبدی اختصاص دارد. اخیراً، این شرکت اعلام کرده است که درخواستی برای مجوز بازاریابی (MAA) برای مارالیکسیبات، یک مهارکننده خوراکی ناقل اسید صفراوی وابسته به سدیم آپیکال (ASBT)، به آژانس دارویی اروپا (EMA) برای درمان خارش آلاژیل کلستاتیک ارائه کرده است. بیماران مبتلا به سندرم ALGS میروم هنگام ارائه درخواست نشانه ALGS، MAA مارالیکسیبات را برای درمان کلستاز پیشرونده خانوادگی داخل کبدی نوع 2 (PFIC2) پس گرفت و قصد دارد پس از به دست آوردن نتایج مطالعه در حال انجام فاز 3 MARCH-PFIC، آن را مجدداً ارسال کند. تحقیقات در حال ارزیابی طیف گسترده‌تری از زیرگروه‌های PFIC و دوزهای بالاتر مارالیکسیبات است.

از نظر مقررات ایالات متحده، در ماه مارس امسال، FDA برنامه دارویی جدید (NDA) مارالیکسیبات را پذیرفت و اولویت را برای درمان خارش کلستاتیک در بیماران ALGS بالای 1 سال اعطا کرد. FDA"قانون هزینه های مصرف کننده داروهای تجویزی" تاریخ هدف (PDUFA) 29 سپتامبر 2021 است. قبلاً FDA نام بیماری نادر اطفال مارالیکسیبات (RPDD) و داروی پیشرفت (BTD) را اعطا کرده بود.

ALGS یک بیماری نادر کبدی است و در حال حاضر هیچ درمان شناخته شده ای وجود ندارد، بنابراین یک نیاز پزشکی اساسی و فوری برآورده نشده وجود دارد. مارالیکسیبات این پتانسیل را دارد که اولین گزینه درمانی دارویی را برای این بیماری ویرانگر به ارمغان بیاورد و یک برنامه درمانی معنادار ارائه می کند که در نهایت نیاز به پیوند کبد را کاهش می دهد.

MAA maralixibat شامل یک مطالعه طولانی مدت ICONIC برای درمان بیماران ALGS است. این مطالعه نشان داد که پس از دریافت درمان مارالیکسیبات، خارش به طور قابل توجهی بهبود یافت (0001/0 p<) و سایر نشانگرهای بیماری کلستاتیک کبد بهبود یافتند. داده‌های مطالعه ICONIC توسط یک تجزیه و تحلیل جدید پشتیبانی می‌شود که شامل گروهی از بیماران ALGS (84=n) تحت درمان با مارالیکسیبات و مقایسه با گروه کنترل سابقه طبیعی است. نرخ بقای بدون رویداد 6 ساله بود: بهبود آماری معنی‌داری وجود داشت (0001/0 p<) و این رویداد به‌عنوان جراحی شنت صفراوی، پیوند کبد، جبران‌سازی کبد (آسیت نیاز به درمان یا خونریزی واریس) تعریف شد. مرگ.

کریس پیتز، رئیس و مدیرعامل Mirum، گفت: «داده‌های بقای بدون رویداد ۶ ساله، همراه با داده‌های تحقیقاتی ICONIC که قبلا منتشر شده بود، کاتالیزوری برای تسریع ارسال ALGS فراهم می‌کند. به دلیل راه اندازی این دارو، ما نیاز فوری داریم تا مارالیکسیبات را در اسرع وقت در اختیار بیماران قرار دهیم. این یک تغییر عمده در گزینه های درمانی برای بیماران مبتلا به این بیماری سرسخت و نادر کبدی ایجاد خواهد کرد. تجزیه و تحلیل طولانی مدت اخیر به ما اجازه می دهد تا این گام مهم را در ALGS برداریم. ما قصد داریم مارالیکسیبات را پس از تکمیل فاز 3 مطالعه MARCH-PFIC ارسال کنیم. برای برنامه های نظارتی برای همه زیرگروه های PFIC استفاده می شود."

مکانیسم اثر مارالیکسیبات و ساختار شیمیایی

سندرم آلاژیل (ALGS) یک بیماری ژنتیکی نادر است. مجاری صفراوی به طور غیرطبیعی باریک، تغییر شکل یافته و تعداد آنها کاهش یافته و منجر به تجمع صفرا در کبد می شود که در نهایت به بیماری کبدی تبدیل می شود. تخمین زده می شود که بروز ALGS یک مورد در هر 30000 نفر است. در بیماران ALGS، چندین سیستم ارگان ممکن است تحت تأثیر جهش قرار گیرند، از جمله کبد، قلب، کلیه ها و سیستم عصبی مرکزی.

تجمع اسیدهای صفراوی مانع از عملکرد صحیح کبد برای دفع مواد زائد در خون می شود. بر اساس گزارش های اخیر، 60 تا 75 درصد بیماران ALGS قبل از بزرگسالی پیوند کبد دریافت می کنند. علائم و نشانه های ناشی از آسیب کبدی ALGS ممکن است شامل زردی (زرد شدن پوست)، گزانتوما (که رسوبات کلسترول زیر پوست را تغییر شکل می دهد) و خارش باشد. خارش تجربه شده توسط بیماران ALGS شدیدترین بیماری مزمن کبدی است و در اکثر کودکان مبتلا در سن سه سالگی رخ می دهد.

مارالیکسیبات یک داروی جدید با حداقل جذب و تجویز خوراکی در دست توسعه است. چندین بیماری نادر کبدی کلستاتیک در حال ارزیابی هستند. مارالیکسیبات انتقال دهنده اسید صفراوی وابسته به سدیم آپیکال (ASBT) را مهار می کند، که باعث می شود اسیدهای صفراوی بیشتری در مدفوع دفع شود و در نتیجه سطح اسید صفراوی سیستمیک کاهش یابد و در نتیجه به طور بالقوه آسیب کبدی ناشی از اسید صفراوی و اثرات و عوارض مرتبط کاهش یابد. .

تا به امروز، بیش از 1600 بیمار تحت درمان مارالیکسیبات قرار گرفته اند، از جمله بیش از 120 کودکی که مارالیکسیبات را برای ALGS و کلستاز داخل کبدی پیشرونده خانوادگی (PFIC) دریافت کرده اند. در کارآزمایی بالینی فاز 2b ALGS به نام ICONIC، در مقایسه با بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، بیمارانی که مارالیکسیبات مصرف می کردند به طور قابل توجهی اسید صفراوی و خارش را کاهش دادند، زانتوم ها را کاهش دادند و رشد طولانی مدت را تسریع کردند. در یک مطالعه فاز 2 PFIC، در زیرمجموعه ای از نقص های BSEP تعریف شده ژنتیکی (PFIC2، کلستاز درون کبدی خانوادگی پیشرونده نوع 2)، بیماران بدون افزایش بقای پیوند، به درمان مارالیکسیبات پاسخ دادند.

پیش از این، FDA برای درمان خارش در بیماران ALGS بالای 1 سال و برای درمان PFIC2، نام دارویی مارالیکسیبات (BTD) را اعطا کرده بود. در طول مطالعه، مارالیکسیبات به طور کلی به خوبی تحمل شد و شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با درمان اسهال و درد شکم بود. maralixibat به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است و پایگاه داده ایمنی آن بزرگترین پایگاه داده مهارکننده های ASBT را نشان می دهد. تا زمانی که مارالیکسیبات تایید شود و بتوان از آن برای نسخه استفاده کرد، بیماران ALGS می توانند درمان مارالیکسیبات را از طریق برنامه دسترسی گسترده Mirum' دریافت کنند.